Ağcaqanadların yaratdığı xəstəliklər ciddi qlobal ictimai səhiyyə problemi olaraq qalırCulex pipiens pallens kimi xəstəlik daşıyıcılarının ənənəvi insektisidlərə qarşı artan müqaviməti bu problemi daha da artırır. Bu tədqiqatda bir sıra yeni tiofen-izoxinolinon hibridləri dizayn edilmiş, sintez edilmiş və potensial larvisidlər kimi qiymətləndirilmişdir. Sintez edilmiş birləşmələr arasında 5f, 6 və 7 törəmələri müvafiq olaraq LC₅₀ dəyərləri 0,3, 0,1 və 1,85 μg/mL olan Culex pipiens pallens sürfələrinə qarşı əhəmiyyətli larvisid aktivliyi nümayiş etdirmişdir. Xüsusilə, on iki tiofen-izoxinolinon törəməsinin hamısı istinad orqanofosfat insektisid xlorpirifosundan (LC₅₀ = 293,8 μg/mL) xeyli yüksək toksiklik nümayiş etdirmişdir ki, bu da bu birləşmələrin üstün toksikliyini təsdiqləyir. Maraqlıdır ki, sintetik aralıq 1a (tiofen yarımesteri) ən yüksək potensiala malik idi (LC₅₀ = 0,004 μg/mL) və hələ tam optimallaşdırılmasa da, potensialı bütün son törəmələrin potensialından daha yüksək idi. Mexanik bioloji tədqiqatlar güclü neyrotoksiklik simptomlarını aşkar etdi ki, bu da xolinergik funksiyanın pozulmasını göstərir. Molekulyar dok və molekulyar dinamika simulyasiyaları bu müşahidəni təsdiqlədi, asetilkolinesteraza (AChE) və nikotinik asetilkolin reseptoru (nAChR) ilə güclü spesifik qarşılıqlı təsirləri aşkar etdi ki, bu da mümkün ikili təsir mexanizmini göstərir. Sıxlıq funksional nəzəriyyəsi (DFT) hesablamaları aktiv birləşmələrin əlverişli elektron xüsusiyyətlərini və reaktivliyini daha da təsdiqlədi. Bu birləşmə seriyasının struktur müxtəlifliyi və ardıcıl yüksək potensialı çarpaz müqavimət riskini azalda və birləşmənin fırlanması və ya kombinasiyası vasitəsilə müqavimətin idarə olunması strategiyalarını asanlaşdıra bilər. Ümumilikdə, bu nəticələr göstərir ki, tiofen-izokinolinon hibridləri həşərat vektorlarının neyrofizioloji yollarını hədəf alan yeni nəsil larvisidlərin inkişafı üçün perspektivli bir seçimdir.
Ağcaqanadlar yoluxucu xəstəliklərin ən təsirli daşıyıcıları arasındadır, geniş spektrli təhlükəli patogenləri yayır və qlobal ictimai sağlamlığa ciddi təhlükə yaradır. Culex pipiens, Aedes aegypti və Anopheles gambiae kimi növlər xüsusilə viruslar, bakteriyalar və parazitlər ötürməsi ilə tanınır və hər il milyonlarla infeksiyaya və çoxsaylı ölümlərə səbəb olur. Məsələn, Culex pipiens Qərbi Nil virusu və Sent-Luis ensefalit virusu kimi arbovirusların, eləcə də quş malyariyası kimi parazitar xəstəliklərin əsas daşıyıcısıdır. Son tədqiqatlar həmçinin göstərir ki, Culex pipiens qidanı çirkləndirən və ictimai səhiyyə problemlərini daha da ağırlaşdıran Bacillus cereus və Staphylococcus warwickii kimi zərərli bakteriyaların daşıyıcısı və ötürülməsində əhəmiyyətli rol oynayır. Ağcaqanadların nəzarət metodlarına yüksək uyğunlaşması, sağqalma qabiliyyəti və müqaviməti onları idarə etməyi çətinləşdirir və davamlı təhlükə yaradır.
Kimyəvi insektisidlər, xüsusən də ağcaqanad vasitəsilə yayılan xəstəliklərin yayılması zamanı ağcaqanadlara qarşı mübarizədə əsas vasitədir. Piretroidlər, orqanofosfatlar və karbamatlar da daxil olmaqla müxtəlif insektisid sinifləri ağcaqanad populyasiyalarını və xəstəliklərin ötürülməsini azaltmaq üçün geniş istifadə olunur. Lakin, bu kimyəvi maddələrin geniş və uzunmüddətli istifadəsi ekosistemlərin pozulması, hədəf olmayan növlərə zərərli təsirlər və ağcaqanad populyasiyalarında insektisidlərə qarşı müqavimətin sürətli inkişafı da daxil olmaqla ciddi ətraf mühit və ictimai sağlamlıq problemlərinə səbəb olmuşdur.11,12,13,14Bu müqavimət bir çox ənənəvi insektisidlərin effektivliyini əhəmiyyətli dərəcədə azaldır və bu inkişaf edən təhlükələrə effektiv şəkildə qarşı çıxmaq üçün yeni təsir mexanizmlərinə malik innovativ kimyəvi həllərə təcili ehtiyac olduğunu vurğulayır.11,12,13,14Bu ciddi problemləri həll etmək üçün tədqiqatçılar bionəzarət, gen mühəndisliyi və inteqrasiya olunmuş vektor idarəetməsi (IVM) kimi alternativ strategiyalara müraciət edirlər. Bu yanaşmalar davamlı və uzunmüddətli ağcaqanad nəzarəti üçün ümidverici olduğunu göstərir. Lakin epidemiyalar və fövqəladə hallar zamanı kimyəvi üsullar sürətli reaksiya üçün vacib olaraq qalır.
İzoxinolin alkaloidləri, Amaryllidaceae, Rubiaceae, Magnoliaceae, Papaveraceae, Berberidaceae və Menispermaceae kimi ailələr də daxil olmaqla, bitki aləmində geniş yayılmış vacib azot tərkibli heterosiklik birləşmələrdir.30 Əvvəlki tədqiqatlar izokinolin alkaloidlərinin insektisid, diabet əleyhinə, şiş əleyhinə, göbələk əleyhinə, iltihab əleyhinə, antibakterial, parazit əleyhinə, antioksidant, antiviral və neyroprotektiv təsirlər də daxil olmaqla müxtəlif bioloji aktivliyə və struktur xüsusiyyətlərə malik olduğunu təsdiqləmişdir.
Bu tədqiqatda bütün birləşmələr üçün χ² dəyərləri kritik həddən aşağı, p dəyərləri isə 0,05-dən yuxarı idi. Bu nəticələr LC₅₀ qiymətləndirmələrinin etibarlılığını təsdiqləyir və ehtimal reqressiyasının müşahidə olunan doza-cavab əlaqəsini effektiv şəkildə təsvir edə biləcəyini nümayiş etdirir. Buna görə də, ən aktiv birləşməyə (1a) əsasən hesablanan LC₅₀ dəyərləri və toksiklik indeksləri (TI) olduqca etibarlıdır və toksikoloji təsirləri müqayisə etmək üçün uyğundur.
12 yeni sintez edilmiş tiofen-izokinolinon törəməsinin və onların sələfi 1a-nın iki əsas ağcaqanad neyron hədəfi — asetilkolinesteraza (AChE) və nikotinik asetilkolin reseptoru (nAChR) ilə qarşılıqlı təsirini qiymətləndirmək üçün molekulyar dok modelləşdirmə apardıq. Bu hədəflər sürfə ölümü testlərində müşahidə edilən neyrotoksik simptomlara əsasən seçilmişdir ki, bu da neyron siqnalının pozulmasını göstərir. Bundan əlavə, bu birləşmələrin orqanofosfatlar və neonikotinoidlərlə struktur oxşarlığı bu hədəflərin üstünlük verilən seçimini daha da dəstəkləyir, çünki orqanofosfatlar və neonikotinoidlər müvafiq olaraq AChE-ni inhibə etməklə və nAChR-i aktivləşdirməklə zəhərli təsirlərini göstərirlər.
Bundan əlavə, bir neçə birləşmə (1a, 2, 5a, 5b, 5e, 5f və 7 daxil olmaqla) SER280 ilə qarşılıqlı təsir göstərir. SER280 qalıqları kristal struktur konformasiyalarının formalaşmasında iştirak edir və BT7-nin yenidən işlənmiş konformasiyasında qorunur. Qarşılıqlı təsir rejimlərinin bu müxtəlifliyi bu birləşmələrin aktiv mərkəzdə uyğunlaşma qabiliyyətini vurğulayır, SER280 və GLU359 isə dok şərtləri altında potensial olaraq adaptiv lövbər sahələri kimi xidmət edir. Sintetik törəmələr və insan asetilkolinesterazasında (AChE) məlum SER-HIS-GLU katalitik triadasının komponentləri olan GLU359 və SER280 kimi əsas qalıqlar arasında müşahidə olunan tez-tez qarşılıqlı təsirlər, bu birləşmələrin katalitik cəhətdən vacib sahələrə bağlanaraq AChE-yə güclü inhibitor təsir göstərə biləcəyi fərziyyəsini daha da dəstəkləyir.29,61,64
Xüsusilə, 6-cı birləşmə və onun sələfi 1a bioanalizdə sürfələrə qarşı ən güclü aktivlik nümayiş etdirərək seriyadakı birləşmələr arasında ən aşağı LC₅₀ dəyərlərini nümayiş etdirdi. Molekulyar səviyyədə 6-cı birləşmə GLU359 yerində xlorpirifosla kritik qarşılıqlı təsir göstərir, 1a birləşmə isə SER280 ilə hidrogen rabitəsi vasitəsilə yenidən doplanmış BT7 ilə üst-üstə düşür. Həm GLU359, həm də SER280 BT7-nin orijinal kristalloqrafik bağlanma konformasiyasında mövcuddur və asetilkolinesteraza (SER-HIS-GLU)-nun qorunan katalitik tripletinin komponentləridir ki, bu da birləşmələrin inhibitor aktivliyinin qorunmasında bu qarşılıqlı təsirlərin funksional əhəmiyyətini vurğulayır (Şəkil 10).
BT7 törəmələri (yerli və bərpa olunmuş BT7 daxil olmaqla) və xlorpirifos arasında, xüsusən də katalitik aktivlik üçün vacib olan qalıqlarda bağlanma yerlərində müşahidə olunan oxşarlıq, bu birləşmələr arasında ortaq bir inhibisiya mexanizminin mövcudluğunu göstərir. Ümumilikdə, bu nəticələr tiofen-izokinolinon törəmələrinin qorunan və bioloji cəhətdən əhəmiyyətli qarşılıqlı təsirlərinə görə yüksək güclü asetilkolinesteraza inhibitorları kimi əhəmiyyətli potensialını təsdiqləyir.
Molekulyar dok nəticələri ilə sürfə bioanaliz nəticələri arasında güclü korrelyasiya asetilkolinesteraza (AChE) və nikotinik asetilkolin reseptorunun (nAChR) sintez edilmiş tiofen-izokinolinon törəmələrinin əsas neyrotoksik hədəfləri olduğunu bir daha təsdiqləyir. Dok nəticələri reseptor-liqand yaxınlığı haqqında vacib məlumat versə də, in vivo şəraitdə insektisid effektivliyini tam izah etmək üçün təkcə bağlanma enerjisinin kifayət etmədiyini qəbul etmək lazımdır. Oxşar dok xüsusiyyətlərinə malik birləşmələr arasında LC₅₀ dəyərlərindəki fərqlər metabolik stabillik, absorbsiya, biomənimsənilmə və həşəratlarda paylanma kimi amillərlə bağlı ola bilər.⁶⁰,⁶⁴Lakin, rasional struktur dizaynı, kompüter simulyasiyası ilə simulyasiya edilən yüksək reseptor yaxınlığı və güclü bioloji aktivlik, AChE və nAChR-lərin müşahidə olunan neyrotoksikliyin əsas vasitəçiləri olduğu fikrini güclü şəkildə dəstəkləyir.
Nəticə olaraq, sintez edilmiş tiofen-izokinolinon hibridləri məlum neyroaktiv insektisidlərlə əsasən uyğun gələn əsas struktur və funksional elementlərə malikdir. Onların asetilkolinesteraza (AChE) və nikotinik asetilkolin reseptorlarına (nAChRs) tamamlayıcı qarşılıqlı təsir mexanizmləri vasitəsilə effektiv şəkildə bağlanma qabiliyyəti onların ikili hədəfli insektisidlər kimi potensialını vurğulayır. Bu ikili mexanizm təkcə insektisid effektivliyini artırmaqla yanaşı, mövcud müqavimət mexanizmlərini aradan qaldırmaq üçün perspektivli bir strategiya təmin edir və bu birləşmələri yeni nəsil ağcaqanad nəzarət agentlərinin inkişafı üçün perspektivli namizədlərə çevirir.
Molekulyar dinamika (MD) simulyasiyaları, molekulyar dok nəticələrini təsdiqləmək və genişləndirmək üçün istifadə olunur və fizioloji cəhətdən real şəraitdə ligand-hədəf qarşılıqlı təsirlərinin daha real və zamandan asılı qiymətləndirilməsini təmin edir. Molekulyar dok potensial bağlanma mövqeləri və yaxınlıqları haqqında dəyərli ilkin məlumat verə bilsə də, statik bir modeldir və reseptor elastikliyini, həlledici dinamikasını və ya molekulyar qarşılıqlı təsirlərdəki zaman dalğalanmalarını nəzərə ala bilməz. Buna görə də, MD simulyasiyaları zamanla ligandlarda və zülallarda kompleks sabitliyi, qarşılıqlı təsir möhkəmliyini və konformasiya dəyişikliklərini qiymətləndirmək üçün vacib bir tamamlayıcı metoddur.60,62,71
Nikotin asetilkolin reseptoru (nAChR) ilə müqayisədə asetilkolinesteraza (AChE) ilə üstün bağlanma xüsusiyyətlərinə əsaslanaraq, molekulyar dinamika (MD) simulyasiyaları üçün ana molekul 1a (ən aşağı LC₅₀ dəyəri ilə) və ən aktiv tiofen-izokinolin birləşməsini 6 seçdik. Məqsəd, onların AChE aktiv mərkəzindəki bağlanma konformasiyasının 100 ns simulyasiya müddətində sabit qalıb-qalmadığını qiymətləndirmək və onların bağlanma davranışını xlorpirifos və rebound cocrystallized AChE inhibitoru BT7 ilə müqayisə etmək idi.
Molekulyar dinamika simulyasiyalarına kompleksin ümumi sabitliyini qiymətləndirmək üçün orta kvadrat sapma (RMSD); qalıq elastikliyini öyrənmək üçün dalğalanmaların orta kvadrat sapması (RMSF); və hidrogen rabitələrinin, hidrofob kontaktların və ion qarşılıqlı təsirlərinin sabitliyini təyin etmək üçün ligand-akseptor qarşılıqlı təsir təhlili daxil idi (Əlavə Məlumatlar). Bütün ligandlar üçün RMSD və RMSF dəyərləri sabit bir diapazonda qalsa da, AChE-liqand kompleksində əhəmiyyətli konformasiya dəyişikliklərinin olmadığını göstərsə də (Şəkil 12), bu parametrlər təkcə birləşmələr arasındakı bağlanma kütləsindəki fərqləri tam izah etmək üçün kifayət deyil.
Yayımlanma vaxtı: 15 Dekabr 2025